Personal take on this article:

Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a severe genetic disorder caused by mutations in the dystrophin gene, leading to progressive muscle deterioration. The lack of functional dystrophin causes muscle weakness, cardiac and respiratory issues, and ultimately leads to early death. Traditional treatments like corticosteroids only delay the disease progression and are associated with serious side effects. In recent years, gene and antisense therapies have emerged as potential treatments, but they primarily target mutations in the exon 43–55 region of the gene, leaving mutations in the exon 2–22 region underserved.

Gene therapy aims to correct the underlying genetic mutations using vectors like adeno-associated virus (AAV), which can introduce corrected gene sequences. AAV is preferred due to its low pathogenicity, but its small size limits the genes that can be delivered. One approach discussed involves the use of Astellas Gene Therapies’ scAAV9.U7.ACCA for exon 2 duplication, which showed promising results in preclinical trials, including the restoration of dystrophin production in mouse models. However, challenges such as off-target effects and immune reactions remain.

Antisense oligonucleotides (AONs) are another approach that helps in exon skipping, where specific exons are "skipped" to restore the reading frame and allow the production of a functional but shortened dystrophin protein. This method is already FDA-approved for certain DMD mutations, but none are available for mutations in the exon 2–22 region. Recent studies suggest that exon skipping in this region could have significant therapeutic potential, especially for mutations in exons 3–9, which are associated with milder disease phenotypes.

Microdystrophin therapy, a form of gene therapy, seeks to deliver smaller but functional versions of the dystrophin protein through viral vectors. Several clinical trials are underway, but the small size of the AAV capsid limits the amount of genetic material that can be delivered. While promising, these therapies face similar challenges as AAV-based approaches, including immune responses and high treatment costs.

In conclusion, while gene and antisense therapies offer hope for treating DMD, significant challenges remain in making these therapies widely available and safe, especially for patients with mutations in the exon 2–22 region. More research and clinical trials are needed to overcome these hurdles and provide effective treatments for all DMD patients.

دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) یک اختلال ژنتیکی شدید ناشی از جهش در ژن دیستروفین است که منجر به زوال پیشرونده عضلانی می شود. فقدان دیستروفین عملکردی باعث ضعف عضلانی، مشکلات قلبی و تنفسی و در نهایت منجر به مرگ زودرس می شود. درمان های سنتی مانند کورتیکواستروئیدها فقط پیشرفت بیماری را به تاخیر می اندازد و با عوارض جانبی جدی همراه است. در سال‌های اخیر، درمان‌های ژنی و آنتی‌سنس به‌عنوان درمان‌های بالقوه ظاهر شده‌اند، اما آنها عمدتاً جهش‌ها را در ناحیه اگزون 43-55 ژن مورد هدف قرار می‌دهند و جهش‌ها را در ناحیه اگزون 2-22 ناکارآمد می‌گذارند.

هدف ژن درمانی اصلاح جهش های ژنتیکی با استفاده از ناقل هایی مانند ویروس مرتبط با آدنو (AAV) است که می تواند توالی های ژنی اصلاح شده را معرفی کند. AAV به دلیل بیماری زایی کم ترجیح داده می شود، اما اندازه کوچک آن ژن های قابل تحویل را محدود می کند. یکی از رویکردهای مورد بحث شامل استفاده از scAAV9.U7.ACCA ژن درمانی Astellas برای تکثیر اگزون 2 است که نتایج امیدوارکننده‌ای را در آزمایش‌های بالینی، از جمله بازسازی تولید دیستروفین در مدل‌های موش نشان داد. با این حال، چالش هایی مانند اثرات خارج از هدف و واکنش های ایمنی همچنان باقی می مانند.

الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس (AONs) رویکرد دیگری هستند که به پرش اگزون کمک می‌کنند، جایی که اگزون‌های خاص برای بازیابی چارچوب خواندن و اجازه تولید یک پروتئین دیستروفین عملکردی اما کوتاه‌شده «پرش» می‌شوند. این روش قبلاً توسط FDA برای جهش‌های DMD خاص تأیید شده است، اما هیچ کدام برای جهش در ناحیه اگزون 2-22 در دسترس نیست. مطالعات اخیر نشان می دهد که پرش اگزون در این منطقه می تواند پتانسیل درمانی قابل توجهی داشته باشد، به ویژه برای جهش در اگزون 3-9، که با فنوتیپ های خفیف بیماری مرتبط است.

میکرودیستروفین درمانی، نوعی از ژن درمانی، به دنبال ارائه نسخه های کوچکتر اما کاربردی از پروتئین دیستروفین از طریق ناقلان ویروسی است. چندین آزمایش بالینی در حال انجام است، اما اندازه کوچک کپسید AAV مقدار مواد ژنتیکی قابل تحویل را محدود می کند. این درمان‌ها در حالی که امیدوارکننده هستند، با چالش‌های مشابه رویکردهای مبتنی بر AAV، از جمله پاسخ‌های ایمنی و هزینه‌های بالای درمان مواجه هستند.

در نتیجه، در حالی که درمان‌های ژنی و آنتی‌سنس امیدی را برای درمان DMD ایجاد می‌کنند، چالش‌های مهمی در ایجاد این درمان‌ها به‌طور گسترده و ایمن، به‌ویژه برای بیماران مبتلا به جهش در ناحیه اگزون ۲-۲۲ باقی مانده است. تحقیقات و آزمایشات بالینی بیشتری برای غلبه بر این موانع و ارائه درمان های موثر برای همه بیماران DMD مورد نیاز است.