Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a devastating neurodegenerative disorder characterized by motor neuron degeneration, often leading to death within a few years. While there are limited treatments, genetic mutations in superoxide dismutase 1 (SOD1) have been identified in 2% of ALS cases. Tofersen, an antisense oligonucleotide (ASO), specifically targets SOD1 mRNA, reducing the production of toxic SOD1 protein and has shown promise in clinical trials, resulting in FDA approval in 2023.

The SOD1 gene encodes a protein that protects cells from oxidative damage. However, mutations in SOD1 lead to a toxic gain of function, which causes motor neuron death. Researchers have been focusing on ASOs to silence the mutated SOD1 gene. Tofersen binds to SOD1 mRNA, promoting its degradation and thus preventing the production of harmful proteins, potentially slowing disease progression.

In clinical trials, tofersen showed significant reduction in SOD1 mRNA and related biomarkers. Although early studies demonstrated only modest effects on disease progression, tofersen improved certain biomarkers of disease severity such as neurofilament levels. The long-term benefits and safety are still under investigation, but its approval offers new hope for ALS patients with SOD1 mutations.

Tofersen's intrathecal administration (injection into the spinal fluid) presents challenges, such as side effects from lumbar punctures, but no severe safety concerns have emerged. Future efforts are focused on improving ASO delivery to the brain, bypassing the need for such invasive methods.

The future of ASO therapy is promising not only for ALS but also for other neurodegenerative diseases. Ongoing studies, including trials for presymptomatic carriers of the SOD1 mutation, could pave the way for preventative treatments, shifting the focus from managing symptoms to preventing disease onset.

 بیماری اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) یک اختلال ناتوان‌کننده عصبی است که با تخریب نورون‌های حرکتی مشخص می‌شود و اغلب به مرگ ظرف چند سال منجر می‌شود. در حالی که درمان‌های محدودی وجود دارد، جهش‌های ژنتیکی در سوپراکسید دیسموتاز ۱ (SOD1) در ۲ درصد موارد ALS شناسایی شده است. داروی توفرسن که یک الیگونوکلئوتید آنتی‌سنس (ASO) است، به طور خاص mRNA مربوط به SOD1 را هدف قرار می‌دهد و تولید پروتئین سمی SOD1 را کاهش می‌دهد. این دارو در آزمایش‌های بالینی نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده و در سال ۲۰۲۳ توسط FDA تأیید شده است. ژن SOD1 پروتئینی تولید می‌کند که از سلول‌ها در برابر آسیب اکسیداتیو محافظت می‌کند. با این حال، جهش‌های SOD1 باعث عملکرد سمی می‌شوند که منجر به مرگ نورون‌های حرکتی می‌شود. محققان روی الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس برای خاموش کردن ژن جهش یافته SOD1 تمرکز کرده‌اند. توفرسن با اتصال به mRNA مربوط به SOD1، تخریب آن را ترویج می‌دهد و در نتیجه از تولید پروتئین‌های مضر جلوگیری می‌کند. در آزمایش‌های بالینی، توفرسن کاهش قابل توجهی در mRNA و بیومارکرهای مرتبط با SOD1 نشان داده است. اگرچه مطالعات اولیه تنها اثرات ناچیزی بر پیشرفت بیماری نشان دادند، توفرسن بهبودهای قابل توجهی در برخی از بیومارکرها مانند سطح نوروفیلامنت‌ها داشته است. مزایای بلندمدت و ایمنی آن همچنان در دست بررسی است، اما تأیید آن امیدهای جدیدی برای بیماران ALS با جهش SOD1 به همراه دارد. تزریق داخل نخاعی توفرسن چالش‌هایی مانند عوارض جانبی ناشی از سوراخ کمر ایجاد می‌کند، اما هیچ نگرانی ایمنی جدی تاکنون گزارش نشده است. تلاش‌های آینده بر بهبود روش‌های تحویل ASO به مغز متمرکز است تا نیاز به این روش‌های تهاجمی کاهش یابد. آینده درمان با ASO امیدوارکننده است، نه تنها برای ALS، بلکه برای سایر بیماری‌های عصبی. مطالعات جاری، از جمله آزمایش‌های مربوط به حامل‌های پیش‌بالینی جهش SOD1، می‌تواند راه را برای درمان‌های پیشگیرانه هموار کند و تمرکز را از مدیریت علائم به پیشگیری از بروز بیماری تغییر دهد.