This study explored the effects of AVI-4658, a phosphorodiamidate morpholino oligomer (PMO), on exon skipping and dystrophin restoration in Duchenne muscular dystrophy (DMD) patients. The open-label, phase 2, dose-escalation trial enrolled 19 boys aged 5-15, treated with doses ranging from 0.5 to 20 mg/kg weekly for 12 weeks. The main aim was to evaluate safety, with secondary goals to assess pharmacokinetics and the efficacy of exon 51 skipping and dystrophin restoration.
Findings showed AVI-4658 was generally well tolerated with no significant adverse events. Dose-dependent dystrophin restoration was observed, with significant protein expression starting at 2 mg/kg and peaking in higher dose groups. In the top dose groups, increased dystrophin levels led to improved localization of associated proteins and reduced muscle inflammation. However, responses varied, potentially due to differences in genetic deletions and pharmacokinetics.
The study indicates AVI-4658’s potential as a disease-modifying treatment for DMD, emphasizing the need for long-term trials to confirm clinical benefits. AVI BioPharma sponsored the study, and results highlight the importance of achieving sustained dystrophin expression to slow disease progression.
این مطالعه اثرات AVI-4658، یک فسفورودی‌آمیدات مورفولینو الیگومر (PMO)، بر پرش اگزون و بازیابی دیستروفین در بیماران مبتلا به دیستروفی عضلانی دوشن را بررسی کرد. آزمایش باز فاز 2 با افزایش دوز شامل 19 پسر 5 تا 15 ساله بود که به مدت 12 هفته با دوزهای 0.5 تا 20 میلی‌گرم بر کیلوگرم درمان شدند. هدف اصلی ارزیابی ایمنی و اهداف ثانویه بررسی فارماکوکینتیک و اثربخشی پرش اگزون 51 و بازیابی دیستروفین بود.
نتایج نشان داد که AVI-4658 به‌طور کلی تحمل‌پذیر بود و عوارض جانبی مهمی نداشت. بازیابی دیستروفین وابسته به دوز مشاهده شد و از دوز 2 میلی‌گرم بر کیلوگرم شروع شد و در گروه‌های دوز بالاتر به اوج رسید. در گروه‌های دوز بالاتر، افزایش سطح دیستروفین به بهبود موقعیت پروتئین‌های مرتبط و کاهش التهاب عضلانی منجر شد. با این حال، پاسخ‌ها به دلیل تفاوت‌های ژنتیکی و فارماکوکینتیک متفاوت بود.
مطالعه نشان می‌دهد که AVI-4658 می‌تواند درمانی برای تغییر بیماری در دوشن باشد، اما برای تأیید فواید بالینی نیاز به مطالعات طولانی‌مدت است. این مطالعه توسط AVI BioPharma حمایت شد و نتایج بر اهمیت بیان پایدار دیستروفین برای کاهش پیشرفت بیماری تأکید می‌کند.
| Field | Details |
| Authors | Sebahattin Cirak, Virginia Arechavala-Gomeza, Michela Guglieri, Lucy Feng, Silvia Torelli, Karen Anthony, Stephen Abbs, Maria Elena Garralda, John Bourke, Dominic J Wells, George Dickson, Matthew J A Wood, Steve D Wilton, Volker Straub, Ryszard Kole, Stephen B Shrewsbury, Caroline Sewry, Jennifer E Morgan, Kate Bushby, Francesco Muntoni |
| Corresponding Author | Prof. Francesco Muntoni (f.muntoni@ich.ucl.ac.uk) |
| Article Title | "Exon skipping and dystrophin restoration in patients with Duchenne muscular dystrophy after systemic phosphorodiamidate morpholino oligomer treatment: an open-label, phase 2, dose-escalation study" |
| Publication Date | 13-Aug-11 |
| Journal Name | The Lancet |
| Keywords | Exon Skipping, Duchenne Muscular Dystrophy, AVI-4658, PMO, Gene Therapy, Dystrophin Restoration |
| Methods Used | Dose-escalation study, RT-PCR, Immunohistochemistry, Western Blot, Pharmacokinetic Analysis |
| DOI | 10.1016/S0140-6736(11)60756-3 |
