Personal take on this article:

Researchers studied the turnover of dystrophin and dystroglycan complex (DGC) proteins in mice with Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) after receiving exon skipping therapy. Exon skipping therapies, such as Eteplirsen, Golodirsen, Viltolarsen, and Casimersen, have received accelerated approvals from the FDA for DMD. However, these therapies have shown variable and often insufficient levels of restored dystrophin protein in patients, limiting their effectiveness.

To understand the dynamics of protein expression and behavior of truncated dystrophin in vivo, the researchers used a targeted and sensitive mass spectrometry approach in mdx mice (a model for DMD) compared to wild type mice. The study revealed that the restored dystrophin protein had altered stability and slower turnover in treated mdx muscle compared to wild type muscle (approximately 44 days vs. 24 days, respectively). The assessment of mRNA transcript stability and dystrophin protein expression supported these findings.

The researchers also looked into muscle fiber turnover in the context of persistent fiber degeneration. They observed sequestration of restored dystrophin protein after exon skipping therapy in mdx muscle, leading to a significant extension of its half-life compared to full-length dystrophin in normal muscle. In contrast, DGC proteins showed constant turnover due to muscle fiber degeneration and dysregulation of the extracellular matrix in dystrophic muscle.

Based on these results, the researchers suggest using targeted mass spectrometry to evaluate the suitability and functionality of restored dystrophin isoforms in the context of the disease. They propose its use to optimize alternative gene correction strategies in development for DMD.

 محققان گردش پروتئین‌های دیستروفین و کمپلکس دیستروگلیکان (DGC) را در موش‌های مبتلا به دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) پس از دریافت درمان پرش اگزون بررسی کردند. درمان‌های پرش اگزون، مانند Eteplirsen، Golodirsen، Viltolarsen، و Casimersen، تأییدیه‌های تسریع شده(نوعی مجوز برای تایید پیش از هنگام در شرایط تهدید کننده ی جان و یا بحرانی) را از FDA برای DMD دریافت کرده‌اند. با این حال، این درمان‌ها سطوح متغیر و اغلب ناکافی پروتئین دیستروفین بازسازی‌شده را در بیماران نشان داده‌اند که اثربخشی آنها را محدود می‌کند.

 برای درک پویایی بیان پروتئین و رفتار دیستروفین کوتاه شده در داخل بدن، محققان از رویکرد طیف‌سنجی جرمی هدفمند و حساس در موش‌های mdx (الگویی برای DMD) در مقایسه با موش‌های نوع وحشی استفاده کردند. این مطالعه نشان داد که پروتئین دیستروفین بازسازی شده ثبات و گردش کندتر در عضله mdx تیمار شده را در مقایسه با عضله نوع وحشی تغییر داده است (به ترتیب تقریباً 44 روز در مقابل 24 روز). ارزیابی پایداری رونوشت mRNA و بیان پروتئین دیستروفین از این یافته ها پشتیبانی کرد.

 محققان همچنین گردش فیبر عضلانی را در زمینه انحطاط فیبر مداوم بررسی کردند. آنها جداسازی پروتئین دیستروفین بازیابی شده را پس از درمان پرش اگزون در عضله mdx مشاهده کردند که منجر به افزایش قابل توجه نیمه عمر آن در مقایسه با دیستروفین تمام طول در عضله طبیعی شد. در مقابل، پروتئین‌های DGC گردش ثابتی را به دلیل انحطاط فیبر عضلانی و اختلال در تنظیم ماتریکس خارج سلولی در عضله دیستروفیک نشان دادند.

 بر اساس این نتایج، محققان استفاده از طیف سنجی جرمی هدفمند را برای ارزیابی مناسب بودن و عملکرد ایزوفرم های دیستروفین بازسازی شده در زمینه بیماری پیشنهاد می کنند. آنها استفاده از آن را برای بهینه سازی استراتژی های اصلاح ژن جایگزین در توسعه برای DMD پیشنهاد می کنند.