بررسی سیر طبیعی دیستروفی عضلانی بکر: نتایج یک مطالعه چندمرکزی روی ۲۲۵ بیمار

مقدمه

دیستروفی عضلانی بکر (BMD) شکلی خفیف‌تر از دیستروفینوپاتی نسبت به دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) است که به علت واریانت‌های بیماری‌زا در ژن DMD ایجاد می‌شود. BMD تنوع بالایی در علائم بالینی دارد و از کودکی تا بزرگسالی تظاهر می‌یابد. هدف از این مطالعه چندمرکزی در سطح ملی، بررسی تظاهرات بالینی و ارتباط‌های ژنوتیپ-فنوتیپ در بیماران مبتلا به BMD بود.

طراحی مطالعه و روش‌ها

این مطالعه گذشته‌نگر شامل ۲۲۵ بیمار مبتلا به BMD از ۲۲ مرکز پزشکی در ژاپن بود. بیماران دارای حذف‌های درون‌قاب (in-frame) در ژن DMD بودند و توانایی راه رفتن پس از سن ۱۶ سالگی را داشتند. داده‌ها از سوابق پزشکی استخراج و با استفاده از آمار توصیفی، منحنی‌های بقا و تحلیل‌های رگرسیونی بررسی شدند. این مطالعه همچنین به عوارض قلبی و سیستم عصبی مرکزی (CNS) در کنار درگیری عضلات اسکلتی و تنفسی پرداخت.

ویژگی‌های بیماران

میانگین سنی بیماران ۳۱.۵ سال (محدوده ۱ تا ۸۱ سال) بود. علائم اولیه شامل ضعف عضلانی (۶۰٪)، هیپرکراتین کینازمی بدون علامت (۳۲.۴٪) و اختلالات CNS (۵.۳٪) بود. اختلال در راه رفتن در بیش از نیمی از بیماران (۵۳.۸٪) مشاهده شد و ۲۷.۱٪ از ویلچر استفاده می‌کردند. میانگین سن شروع استفاده از ویلچر ۳۶.۵ سال بود.

درگیری عضلات اسکلتی و تنفسی

اختلالات حرکتی و درگیری عضلات تنفسی متنوع بود. تنها ۶.۷٪ از بیماران به حمایت تنفسی نیاز داشتند که معمولاً در حدود ۳۶.۶ سالگی شروع شده بود. مقادیر ظرفیت حیاتی اجباری (%FVC) عمدتاً حفظ شده بود اما با افزایش سن کاهش می‌یافت. سطح کراتین کیناز سرمی بسیار متغیر بود و ۳.۶٪ از بیماران در زمان ارزیابی اولیه سطح طبیعی داشتند که نشان می‌دهد سطح طبیعی CK لزوماً BMD را رد نمی‌کند.

درگیری قلبی

عوارض قلبی شایع بود؛ بیش از ۳۰٪ ناهنجاری‌های الکتروکاردیوگرام داشتند و حدود ۱۵٪ دچار علائم نارسایی قلبی شدند. حدود ۴۵٪ از بیماران داروهای محافظت‌کننده قلب دریافت کردند. کسری تخلیه بطن چپ (LVEF) با افزایش سن کاهش یافت و حدود یک‌سوم بیماران LVEF کمتر از ۵۵٪ داشتند. قابل توجه است که ۴۰٪ از بیماران دچار اختلال عملکرد قلبی زیر ۳۰ سال بودند که بر لزوم پایش زودهنگام قلبی تأکید دارد.

عوارض CNS

مطالعه شیوع قابل توجهی از عوارض CNS را نشان داد. تشنج در ۸.۴٪ و ناتوانی‌های ذهنی/رشدی در ۱۶.۹٪ از بیماران مشاهده شد. شیوع اختلالات CNS در بیمارانی که حذف‌هایی در ناحیه اگزون‌های ۴۵–۵۵ داشتند، بیشتر بود و این موضوع ارتباط احتمالی با اختلال در ایزوفورم‌های دیستروفین مانند Dp140 و Dp71 را نشان می‌دهد.

ارتباط‌های ژنوتیپ-فنوتیپ

تحلیل ژنوتیپی نشان داد حذف‌های ناحیه اگزون‌های ۴۵–۵۵ شایع‌ترین (۸۰.۹٪) بودند و پس از آن حذف‌های ناحیه اگزون ۳–۷ (۴.۹٪) قرار داشتند. بیماران با حذف اگزون ۴۵–۴۹ زودتر به ویلچر نیاز پیدا کردند و درگیری عضلانی شدیدتری نسبت به بیماران با حذف‌های ۴۵–۴۷ یا ۴۵–۵۵ داشتند. شایان ذکر است که هیچ‌یک از بیماران با حذف‌های ۴۵–۴۷ یا ۴۵–۵۵ به حمایت تنفسی نیاز پیدا نکردند.

از نظر درگیری قلبی، سطوح BNP و ابعاد قلب در میان بیماران متغیر بود، اما کاهش LVEF ارتباط روشنی با نوع حذف نشان نداد. تفاوت‌هایی درون گروهی، مانند حذف‌های ۴۵–۴۷ در مقایسه با ۴۵–۴۸، وجود داشت که ناهمگنی بالینی را نشان می‌دهد.

بحث

این مطالعه یکی از جامع‌ترین تحلیل‌های سیر طبیعی BMD تاکنون را ارائه می‌دهد. یافته‌ها تأیید می‌کنند که شدت درگیری عضلات اسکلتی، تنفسی، قلبی و CNS در بیماران بسیار متغیر است. شدت درگیری عضلانی وابسته به نوع حذف‌های درون‌قاب است، به‌طوری که حذف اگزون ۴۵–۴۹ با شدت بالاتر مرتبط بود.

جالب توجه است که درگیری میوکارد تا حدودی مستقل از شدت درگیری عضلانی بود که حاکی از وجود مکانیسم‌های بیماری‌زای متفاوت است. مطالعه همچنین بر اهمیت ارزیابی زودهنگام قلبی، حتی در بیماران با علائم اسکلتی خفیف، تأکید می‌کند.

علاوه بر این، ارتباط بین درگیری CNS و نوع جهش اهمیت ارزیابی شناختی و رفتاری در بیماران BMD، به‌ویژه در جهش‌های نواحی دیستال ژن DMD را نشان می‌دهد.

پیامدهای بالینی

یافته‌های این مطالعه بینش‌های ارزشمندی برای مشاوره ژنتیکی، پایش بیماران و برنامه‌ریزی درمانی فراهم می‌کند. شناسایی ژنوتیپ خاص می‌تواند در پیش‌بینی روند بیماری و طراحی مداخلات هدفمند، از جمله مدیریت زودهنگام قلبی و تنفسی، کمک کند. همچنین، درک بهتر سیر طبیعی بیماری برای طراحی کارآزمایی‌های بالینی درمان‌های نوظهور مانند اگزون-اسکیپینگ و ژن‌درمانی اهمیت دارد.

محدودیت‌ها

این مطالعه محدودیت‌هایی دارد. طراحی گذشته‌نگر می‌تواند منجر به بروز سوگیری‌هایی مانند داده‌های ناقص و ناهمسانی بین مراکز شود. همچنین، فنوتیپ‌ها ممکن است تحت تأثیر عوامل محیطی و درمانی نظیر استفاده از کورتیکواستروئیدها و توانبخشی قرار گرفته باشند. مطالعات آینده‌نگر برای اعتبارسنجی این یافته‌ها ضروری هستند.

نتیجه‌گیری

این مطالعه چندمرکزی تصویری دقیق از سیر طبیعی دیستروفی عضلانی بکر ارائه می‌دهد و بر تأثیر تغییرات ژنتیکی بر پیامدهای بالینی تأکید می‌کند. یافته‌ها ضرورت مدیریت چندرشته‌ای جامع و مداخلات زودهنگام برای بهینه‌سازی مراقبت از بیماران را نشان می‌دهد. همچنین بر اهمیت تحقیقات بیشتر درباره ایزوفورم‌های دیستروفین و عوامل اپی‌ژنتیکی تأکید می‌کند.