Transcriptional dysregulation of autophagy in the muscle of a mouse model of Duchenne muscular dystrophy

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a genetic disorder characterized by progressive muscle weakness due to the absence of dystrophin. This study investigates the disruption of autophagy, a cellular process that degrades damaged proteins and organelles, in the skeletal muscles of DMD patients and mdx mice, a common model for DMD. The research found that autophagy-related genes are significantly downregulated in dystrophin-deficient muscles, primarily due to the phosphorylation and subsequent inactivation of key transcription factors, FoxO and TFEB. This phosphorylation prevents these factors from entering the nucleus, thereby reducing their ability to promote autophagy-related gene expression.

The results also show that the impaired autophagic process leads to the accumulation of autophagosomes, indicating a failure in autophagosome-lysosome fusion, a critical step in autophagy. Interestingly, treatments like resveratrol, which activate SIRT1 and reduce the phosphorylation of FoxO and TFEB, can restore autophagic activity and improve muscle function in mdx mice. This suggests that targeting the transcriptional dysregulation of autophagy may be a promising therapeutic strategy for mitigating the muscle degeneration seen in DMD.

In conclusion, the study highlights the importance of correcting the transcriptional suppression of autophagy-related genes in DMD to restore proper autophagic function and potentially alleviate muscle damage. Future research should explore additional transcription factors and epigenetic mechanisms involved in this process to develop more effective treatments for DMD.

دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) یک اختلال ژنتیکی است که با ضعف عضلانی پیشرونده به دلیل عدم وجود دیستروفین مشخص می شود. این مطالعه به بررسی اختلال اتوفاژی، یک فرآیند سلولی که پروتئین‌ها و اندامک‌های آسیب‌دیده را تخریب می‌کند، در عضلات اسکلتی بیماران DMD و موش‌های mdx، یک مدل رایج برای DMD، می‌پردازد. این تحقیق نشان داد که ژن‌های مرتبط با اتوفاژی به طور قابل‌توجهی در ماهیچه‌های دارای کمبود دیستروفین کاهش می‌یابند، در درجه اول به دلیل فسفوریلاسیون و متعاقب آن غیرفعال شدن فاکتورهای کلیدی رونویسی، FoxO و TFEB. این فسفوریلاسیون از ورود این عوامل به هسته جلوگیری می کند و در نتیجه توانایی آنها برای ترویج بیان ژن مربوط به اتوفاژی را کاهش می دهد.

نتایج همچنین نشان می‌دهد که اختلال در فرآیند اتوفاژی منجر به تجمع اتوفاگوزوم‌ها می‌شود، که نشان‌دهنده شکست در همجوشی اتوفاگوزوم-لیزوزوم است که یک مرحله مهم در اتوفاژی است. جالب توجه است، درمان‌هایی مانند رسوراترول که SIRT1 را فعال می‌کند و فسفوریلاسیون FoxO و TFEB را کاهش می‌دهد، می‌تواند فعالیت اتوفاژیک را بازیابی کند و عملکرد ماهیچه‌ها را در موش‌های mdx بهبود بخشد. این نشان می دهد که هدف قرار دادن اختلال رونویسی اتوفاژی ممکن است یک استراتژی درمانی امیدوارکننده برای کاهش انحطاط عضلانی باشد که در DMD دیده می شود.

در نتیجه، این مطالعه بر اهمیت تصحیح سرکوب رونویسی ژن‌های مرتبط با اتوفاژی در DMD برای بازگرداندن عملکرد اتوفاژیک مناسب و به طور بالقوه کاهش آسیب عضلانی تاکید می‌کند. تحقیقات آینده باید فاکتورهای رونویسی اضافی و مکانیسم‌های اپی ژنتیکی درگیر در این فرآیند را بررسی کنند تا درمان‌های مؤثرتری برای DMD ایجاد شود.