Personal take on this article:
Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD) is a rare and genetically complex neuromuscular disorder, characterized by progressive muscle wasting, early-onset contractures, and life-threatening cardiac conduction issues. The disorder presents significant clinical variability, even among family members with the same genetic mutations, complicating its diagnosis and treatment. Traditionally, genome-wide association studies have struggled to identify all the causative mutations due to the disorder's genetic heterogeneity, with only about 50% of cases linked to mutations in six nuclear envelope genes. This has led researchers to explore alternative approaches to uncover the underlying mechanisms of EDMD.
In this study, a novel multistage sequencing strategy was developed to address the challenges posed by EDMD's genetic diversity. The researchers targeted 301 genes, categorized into four groups: previously known EDMD-linked genes, genes associated with related muscular dystrophies, candidates identified through exome sequencing in five families, and functional candidates involved in muscle-specific nuclear processes. This approach was applied to 56 patients with EDMD-like phenotypes, leading to the identification of clear mutations in 21 patients, including previously missed mutations in known EDMD genes and novel candidate genes, particularly those encoding nuclear envelope proteins.
The findings of this study highlight the central role of nuclear envelope proteins in EDMD, particularly in processes related to gene regulation and mechanotransduction. The study suggests that altered gene regulation, rather than mechanical instability, may be the primary pathomechanism driving EDMD. This is supported by the identification of new candidate genes that are involved in gene positioning within the nucleus and their disruption in EDMD patients. These discoveries not only provide new insights into the disease mechanism but also suggest that similar approaches could be beneficial in studying other genetically heterogeneous disorders.
In conclusion, this research advances our understanding of EDMD by identifying new genetic mutations and reinforcing the importance of gene regulation in its pathogenesis. The study's multistage sequencing strategy provides a promising tool for diagnosing and exploring the genetic basis of EDMD and potentially other complex disorders. These findings open new avenues for research and could lead to more targeted and timely interventions for patients suffering from this debilitating disease.
دیستروفی عضلانی Emery-Dreifuss (EDMD) یک اختلال عصبی عضلانی نادر و از نظر ژنتیکی پیچیده است که با تحلیل پیشرونده عضلانی، انقباضات زودرس و مشکلات هدایت قلبی تهدید کننده زندگی مشخص می شود. این اختلال دارای تنوع بالینی قابل توجهی است، حتی در میان اعضای خانواده با جهش های ژنتیکی یکسان، که تشخیص و درمان آن را پیچیده می کند. به طور سنتی، مطالعات انجمن گسترده ژنوم برای شناسایی تمام جهشهای عامل به دلیل ناهمگونی ژنتیکی این اختلال، با تنها حدود 50 درصد موارد به جهش در شش ژن پوشش هستهای مرتبط هستند. این باعث شده است که محققان رویکردهای جایگزین را برای کشف مکانیسمهای اساسی EDMD بررسی کنند.
در این مطالعه، یک استراتژی توالی یابی چند مرحله ای جدید برای رسیدگی به چالش های ناشی از تنوع ژنتیکی EDMD توسعه داده شد. محققان 301 ژن را مورد هدف قرار دادند که در چهار گروه طبقه بندی شده بودند: ژن های مرتبط با EDMD که قبلا شناخته شده بودند، ژن های مرتبط با دیستروفی عضلانی مرتبط، نامزدهای شناسایی شده از طریق توالی اگزوم در پنج خانواده، و نامزدهای عملکردی درگیر در فرآیندهای هسته ای خاص عضله. این رویکرد برای 56 بیمار با فنوتیپهای شبه EDMD به کار گرفته شد، که منجر به شناسایی جهشهای واضح در 21 بیمار شد، از جمله جهشهای قبلی در ژنهای شناخته شده EDMD و ژنهای نامزد جدید، بهویژه آنهایی که پروتئینهای پوشش هستهای را کد میکنند.
یافتههای این مطالعه نقش مرکزی پروتئینهای پوشش هستهای را در EDMD، به ویژه در فرآیندهای مربوط به تنظیم ژن و انتقال مکانیکی برجسته میکند. این مطالعه نشان می دهد که تنظیم ژن تغییر یافته، به جای بی ثباتی مکانیکی، ممکن است پاتومکانیسم اولیه EDMD باشد. این توسط شناسایی ژنهای کاندید جدید که در موقعیتیابی ژن در هسته و اختلال آنها در بیماران EDMD نقش دارند، پشتیبانی میشود. این اکتشافات نه تنها بینش جدیدی در مورد مکانیسم بیماری ارائه می دهد، بلکه نشان می دهد که رویکردهای مشابه می تواند در مطالعه سایر اختلالات ناهمگن ژنتیکی مفید باشد.
در نتیجه، این تحقیق درک ما از EDMD را با شناسایی جهشهای ژنتیکی جدید و تقویت اهمیت تنظیم ژن در پاتوژنز آن ارتقا میدهد. استراتژی توالی یابی چند مرحله ای این مطالعه ابزار امیدوارکننده ای برای تشخیص و بررسی اساس ژنتیکی EDMD و سایر اختلالات پیچیده بالقوه فراهم می کند. این یافته ها راه های جدیدی را برای تحقیقات باز می کند و می تواند به مداخلات هدفمندتر و به موقع برای بیماران مبتلا به این بیماری ناتوان کننده منجر شود.
Published | 11/26/2019 |
Address | https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.11.048 |
Authors | Peter Meinkea,b, Alastair R.W. Kerra, Rafal Czapiewskia, Jose I. de las Herasa, Charles R. Dixona, Elizabeth Harrisc, Heike Kolbel € d, Francesco Muntonie,f, Ulrike Scharad, Volker Straubc, Benedikt Schoserb, Manfred Wehnertg, Eric C. Schirmer |