Personal take on this article:
Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is a progressive genetic disorder that primarily affects muscles of the face, shoulder girdle, and upper arms, with the potential to cause severe muscle atrophy over time. The disease is characterized by the aberrant expression of the DUX4 gene due to compromised epigenetic repression of the D4Z4 array, leading to toxic effects in muscle tissue. FSHD can be categorized into two types, FSHD1 and FSHD2, based on the genetic mechanism causing this loss of repression.
The DUX4 gene, normally active only during early embryonic development, becomes inappropriately expressed in adult muscle tissue in FSHD patients, triggering a cascade of damaging cellular processes. This makes DUX4 a primary target for therapeutic intervention. Oligonucleotide-based therapies, which use sequence-specific approaches to inhibit DUX4 at the gene, mRNA, or protein level, have shown promise in preclinical studies.
Several oligonucleotide strategies have been explored, including antisense oligonucleotides (AOs) and RNA interference (RNAi), both of which have demonstrated the ability to reduce DUX4 expression and alleviate FSHD symptoms in cellular and animal models. These therapies work by either degrading the DUX4 mRNA or blocking its translation, thereby preventing the production of the toxic DUX4 protein.
Preclinical research has also investigated other innovative approaches, such as CRISPR/dCas9-mediated transcriptional repression of the DUX4 gene. This strategy uses a modified CRISPR system to target and silence DUX4 expression, offering a potential new avenue for FSHD treatment. Although these therapies are still in the experimental stage, they represent a promising step toward developing effective treatments for FSHD.
دیستروفی عضلانی فاسیوسکاپولوهومرال (FSHD) یک اختلال ژنتیکی پیشرونده است که عمدتا بر عضلات صورت، کمربند شانه‌ای و بازوها تأثیر می‌گذارد و به مرور زمان می‌تواند باعث آتروفی شدید عضلانی شود. این بیماری با بیان نابهنجار ژن DUX4 به دلیل سرکوب اپی ژنتیکی به خطر افتاده آرایه D4Z4 مشخص می شود که منجر به اثرات سمی در بافت عضلانی می شود. FSHD را می توان بر اساس مکانیسم ژنتیکی که باعث از بین رفتن سرکوب می شود به دو نوع FSHD1 و FSHD2 طبقه بندی کرد.
ژن DUX4 که معمولاً فقط در طول رشد اولیه جنینی فعال است، در بافت عضلانی بزرگسالان در بیماران FSHD به‌طور نامناسب بیان می‌شود و باعث ایجاد آبشاری از فرآیندهای سلولی آسیب‌رسان می‌شود. این امر DUX4 را به یک هدف اولیه برای مداخله درمانی تبدیل می کند. درمان‌های مبتنی بر الیگونوکلئوتید، که از رویکردهای توالی خاص برای مهار DUX4 در سطح ژن، mRNA یا پروتئین استفاده می‌کنند، در مطالعات پیش‌بالینی امیدوارکننده بوده‌اند.
چندین استراتژی الیگونوکلئوتیدی، از جمله اولیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس (AOs) و RNA مداخله گر (RNAi) مورد بررسی قرار گرفته‌اند، که هر دو توانایی کاهش بیان DUX4 و کاهش علائم FSHD را در مدل‌های سلولی و حیوانی نشان داده‌اند. این درمان ها با تخریب mRNA DUX4 یا مسدود کردن ترجمه آن کار می کنند و در نتیجه از تولید پروتئین سمی DUX4 جلوگیری می کنند.
تحقیقات پیش بالینی همچنین رویکردهای نوآورانه دیگری مانند سرکوب رونویسی با واسطه CRISPR/dCas9 ژن DUX4 را بررسی کرده است. این استراتژی از یک سیستم CRISPR اصلاح شده برای هدف قرار دادن و خاموش کردن بیان DUX4 استفاده می کند و یک راه بالقوه جدید برای درمان FSHD ارائه می دهد. اگرچه این درمان‌ها هنوز در مرحله آزمایشی هستند، اما گامی امیدوارکننده به سوی توسعه درمان‌های مؤثر برای FSHD هستند.
| Published | 8/21/2024 |
| Address | https://doi.org/10.3390/ijms25169065 |
| Authors | Samuel L. Beck 1 and Toshifumi Yokota |
