Personal take on this article:

This paper outlines consensus guidelines for the design and testing of antisense oligonucleotides (ASOs) specifically tailored to individual patients, known as N-of-1 therapies. ASOs are short strands of synthetic DNA that can modify gene expression by altering pre-mRNA splicing, offering potential treatments for various genetic diseases. The paper highlights the importance of designing ASOs that skip certain exons to restore protein function, which can be tailored to each patient's unique genetic mutation. A successful example of this approach is the development of Milasen, an ASO for a single patient with Batten disease.

The guidelines emphasize three key recommendations: (1) using standardized experimental designs, (2) employing reference ASOs for consistency in testing, and (3) promoting data sharing among researchers to facilitate progress in the field. The authors also stress that proper preclinical evaluation, including designing multiple ASO candidates and testing them in relevant cell models, is critical for the success of this personalized approach.

Additionally, the paper outlines the various types of exon skipping, such as targeting cryptic, constitutive, or poison exons, to treat different genetic disorders. It provides practical advice on ASO design, including factors like nucleotide composition, target selection, and testing in both in vitro and patient-derived cells. These steps are essential to ensure the ASO can effectively correct the splicing error while minimizing off-target effects.

The paper concludes with a call for collaboration between researchers, clinicians, patients, and regulatory bodies to streamline the development of N-of-1 ASOs. The authors emphasize that sharing best practices, data, and tools will help overcome the challenges in designing personalized genetic therapies and bring more treatments to patients with rare mutations.

این مقاله دستورالعمل‌های مورد توافق را برای طراحی و آزمایش الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASOs) که به‌طور خاص برای بیماران منفرد طراحی شده‌اند و به عنوان درمان‌های N-of-1 شناخته می‌شوند، تشریح می‌کند.  الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس رشته‌های کوتاهی از DNA مصنوعی هستند که می‌توانند بیان ژن را با تغییر پیوند پیش از mRNA تغییر دهند و درمان‌های بالقوه‌ای را برای بیماری‌های ژنتیکی مختلف ارائه دهند. این مقاله اهمیت طراحی ASOهایی را که اگزون های خاصی را برای بازگرداندن عملکرد پروتئین حذف می کنند، برجسته می کند، که می تواند برای جهش ژنتیکی منحصر به فرد هر بیمار تنظیم شود. یک مثال موفق از این رویکرد، توسعه Milasen، ASO برای یک بیمار منحصر به فرد مبتلا به بیماری باتن است.

این دستورالعمل‌ها بر سه توصیه کلیدی تأکید می‌کنند: (1) استفاده از طرح‌های آزمایشی استاندارد، (2) استفاده از ASOهای مرجع برای سازگاری در آزمایش، و (3) ترویج اشتراک‌گذاری داده‌ها در میان محققان برای تسهیل پیشرفت در این زمینه. نویسندگان همچنین تاکید می‌کنند که ارزیابی بالینی مناسب، از جمله طراحی چندین نامزد ASO و آزمایش آنها در مدل‌های سلولی مربوطه، برای موفقیت این رویکرد شخصی‌سازی شده حیاتی است.

علاوه بر این، این مقاله انواع مختلف پرش اگزون، مانند هدف قرار دادن اگزون های رمزی، سازنده یا سمی را برای درمان اختلالات ژنتیکی مختلف نشان می دهد. توصیه های عملی در مورد طراحی ASO، از جمله عواملی مانند ترکیب نوکلئوتیدی، انتخاب هدف، و آزمایش در سلول های آزمایشگاهی و مشتق از بیمار ارائه می دهد. این مراحل برای اطمینان از اینکه ASO می تواند به طور موثر خطای اتصال را تصحیح کند و در عین حال اثرات خارج از هدف را به حداقل برساند ضروری است.

این مقاله با فراخوانی برای همکاری بین محققان، پزشکان، بیماران و نهادهای نظارتی برای ساده‌سازی توسعه N-of-1 ASO به پایان می‌رسد. نویسندگان تاکید می‌کنند که به اشتراک گذاشتن بهترین شیوه‌ها، داده‌ها و ابزارها به غلبه بر چالش‌ها در طراحی درمان‌های ژنتیکی شخصی‌شده کمک می‌کند و درمان‌های بیشتری را برای بیماران مبتلا به جهش‌های نادر ارائه می‌کند.