1. Introduction: In the last 25 years, 18 oligonucleotide therapeutics have been approved for treating diseases like spinal muscular atrophy, Duchenne muscular dystrophy, and hereditary transthyretin-mediated amyloidosis. These therapies operate through different mechanisms, including antisense oligonucleotides (ASOs), splice-switching oligonucleotides (SSOs), RNA interference (RNAi), and RNA aptamers.
2. Historical Background: Oligonucleotide therapeutics trace back to the 1950s and 1960s with early discoveries in DNA and RNA synthesis. Pioneers like Todd, Khorana, and others developed synthetic techniques that enabled the discovery of the genetic code, laying the foundation for molecular biology and nucleic acid-based medicine.
3. First-Generation Modifications: Early oligonucleotide therapeutics utilized chemical modifications like 2′-fluoro-RNA, 2′-O-methyl RNA, and phosphorothioates (PS). These modifications improved the stability, target affinity, and pharmacokinetics of the drugs. These chemistries were instrumental in the approval of the first therapeutic agents like VITRAVENE, an antisense drug.
4. Second-Generation Modifications: The introduction of 2′-O-(2-methoxyethyl)-RNA (MOE-RNA) emerged as the most successful chemistry in the second generation. The MOE-modified oligonucleotides improved metabolic stability and efficacy, leading to drugs like KYNAMRO, SPINRAZA, and TEGSEDI.
5. Mechanisms of Action: ASOs work by pairing with complementary RNA sequences to block gene expression, while SSOs modify RNA splicing. RNAi involves double-stranded RNA (siRNA) mechanisms to silence gene expression. Aptamers specifically bind to proteins, acting as inhibitors or modulators.
6. Delivery Challenges and Solutions: Oligonucleotides face challenges in delivery due to their size and charge. To address this, lipid nanoparticles (LNPs) have been developed, which enable effective delivery, especially for RNAi therapeutics like ONPATTRO. Another solution is GalNAc conjugation, which targets liver cells for improved drug uptake.
7. Clinical Success: Oligonucleotide therapeutics have seen clinical success with drugs like SPINRAZA for spinal muscular atrophy, GIVLAARI for acute hepatic porphyria, and LEQVIO for lowering LDL cholesterol. These drugs utilize chemical modifications and advanced delivery systems to achieve their therapeutic effects.
8. Future Prospects: As the field evolves, further research into modifications and delivery methods will help overcome existing challenges. The development of receptor/ligand targeting strategies shows promise for expanding oligonucleotide therapeutics to other tissues beyond the liver.
9. Conclusion: The field of oligonucleotide therapeutics has made significant strides, with chemical modifications and innovative delivery systems paving the way for effective treatments of various diseases. The success of these therapies offers hope for future treatments targeting a broader range of diseases.
1. مقدمه: در 25 سال گذشته، 18 داروی اولیگونوکلئوتیدی برای درمان بیماری هایی مانند آتروفی عضلانی نخاعی، دیستروفی عضلانی دوشن و آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس تیرتین تایید شده است. این درمان ها از طریق مکانیسم های مختلفی از جمله الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس (ASOs)، الیگونوکلئوتیدهای تعویض کننده اتصال (SSOs)، تداخل RNA (RNAi) و آپتامرهای RNA عمل می کنند.
2. پیشینه تاریخی: درمان الیگونوکلئوتیدی به دهه 1950 و 1960 با اکتشافات اولیه در سنتز DNA و RNA بازمی گردد. پیشگامانی مانند تاد، خورانا و دیگران تکنیک‌های مصنوعی را توسعه دادند که امکان کشف کد ژنتیکی را فراهم کرد و پایه‌های زیست‌شناسی مولکولی و پزشکی مبتنی بر اسید نوکلئیک را پی ریزی کرد.
3. اصلاحات نسل اول: درمان های الیگونوکلئوتیدی اولیه از اصلاحات شیمیایی مانند 2'-fluoro-RNA، 2'-O-متیل RNA و فسفوروتیوات ها (PS) استفاده می کردند. این تغییرات باعث بهبود پایداری، تمایل هدف و فارماکوکینتیک داروها شد. این شیمی‌ها در تایید اولین عوامل درمانی مانند VITRAVENE، یک داروی ضد حس، مؤثر بودند.
4. اصلاحات نسل دوم: معرفی 2'-O-(2-methoxyethyl)-RNA (MOE-RNA) به عنوان موفق ترین شیمی در نسل دوم ظاهر شد. الیگونوکلئوتیدهای اصلاح شده با MOE ثبات و کارایی متابولیک را بهبود بخشیدند و به داروهایی مانند KYNAMRO، SPINRAZA و TEGSEDI منجر شدند.
5. مکانیسم عمل: ASO ها با جفت شدن با توالی های RNA مکمل برای جلوگیری از بیان ژن کار می کنند، در حالی که SSO ها پیرایش RNA را اصلاح می کنند. RNAi شامل مکانیسم‌های RNA دو رشته‌ای (siRNA) برای خاموش کردن بیان ژن است. آپتامرها به طور خاص به پروتئین ها متصل می شوند و به عنوان بازدارنده یا تعدیل کننده عمل می کنند.
6. چالش ها و راه حل های تحویل: الیگونوکلئوتیدها به دلیل اندازه و شارژ با چالش هایی در تحویل مواجه هستند. برای رسیدگی به این موضوع، نانوذرات لیپیدی (LNPs) توسعه یافته‌اند که تحویل موثر را، به ویژه برای درمان‌های RNAi مانند ONPATTRO، امکان‌پذیر می‌سازد. راه حل دیگر کونژوگاسیون GalNAc است که سلول های کبدی را برای بهبود جذب دارو هدف قرار می دهد.
7. موفقیت بالینی: درمان های الیگونوکلئوتیدی با داروهایی مانند SPINRAZA برای آتروفی عضلانی نخاعی، GIVLAARI برای پورفیری حاد کبدی و LEQVIO برای کاهش کلسترول LDL موفقیت بالینی داشته اند. این داروها از اصلاحات شیمیایی و سیستم های تحویل پیشرفته برای دستیابی به اثرات درمانی خود استفاده می کنند.
8. چشم اندازهای آینده: با تکامل میدان، تحقیقات بیشتر در مورد اصلاحات و روش های تحویل به غلبه بر چالش های موجود کمک می کند. توسعه استراتژی‌های هدف‌گیری گیرنده/لیگاند نویدبخش گسترش درمان‌های الیگونوکلئوتیدی به بافت‌های دیگر فراتر از کبد است.
9. نتیجه‌گیری: زمینه درمان الیگونوکلئوتیدی با اصلاحات شیمیایی و سیستم‌های تحویل نوآورانه راه را برای درمان‌های مؤثر بیماری‌های مختلف هموار کرده است. موفقیت این روش‌های درمانی امیدی برای درمان‌های آینده با هدف قرار دادن طیف وسیع‌تری از بیماری‌ها ایجاد می‌کند.
| Published | 2023 Apr |
| Address | doi: 10.1093/nar/gkad067. |
| Authors | Martin Egli 1,* and Muthiah Manoharan |
