This paper introduces a novel therapeutic approach for Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) using NS-089/NCNP-02, an antisense oligonucleotide (ASO) designed to skip exon 44 of the dystrophin gene. DMD is a severe muscle disorder caused by mutations in the DMD gene, leading to a lack of dystrophin protein. Exon skipping helps to restore the reading frame of dystrophin, enabling the production of a shorter but functional dystrophin protein.
The authors focused on exon 44, a target applicable to about 6% of DMD patients. Unlike previous exon-skipping drugs, which target a single sequence, NS-089/NCNP-02 targets two different sequences in exon 44, significantly improving skipping efficiency. The in vitro studies showed that NS-089/NCNP-02 efficiently skipped exon 44 and restored dystrophin production in patient-derived cells.
The study also involved in vivo testing in cynomolgus monkeys. The results demonstrated that the drug induces exon skipping in both skeletal and cardiac muscles, although the effect was more pronounced in skeletal muscle. This suggests the drug's potential for systemic therapy, where it can improve muscle function across different tissues.
Overall, this dual-targeting ASO offers a promising new therapeutic option for patients with DMD. Its ability to skip exon 44 and restore dystrophin expression efficiently could help improve outcomes for those affected by this genetic disorder.
این مقاله یک روش درمانی نوین برای دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) را معرفی می‌کند که از اولیگونوکلئوتید آنتی‌سنس NS-089/NCNP-02 برای پرش اگزون ۴۴ ژن دیستروفین استفاده می‌کند. DMD یک اختلال شدید عضلانی است که به علت جهش‌های ژن DMD ایجاد می‌شود و منجر به فقدان پروتئین دیستروفین می‌گردد. پرش اگزون به بازگرداندن چارچوب خواندن دیستروفین کمک می‌کند و تولید یک پروتئین کوتاه‌تر اما عملکردی را ممکن می‌سازد.
نویسندگان روی اگزون ۴۴ متمرکز شدند که هدفی مناسب برای حدود ۶٪ از بیماران DMD است. برخلاف داروهای پرش اگزون قبلی که یک توالی را هدف قرار می‌دادند، NS-089/NCNP-02 دو توالی مختلف در اگزون ۴۴ را هدف قرار می‌دهد و بهره‌وری پرش را بهبود می‌بخشد. مطالعات آزمایشگاهی نشان داد که NS-089/NCNP-02 با کارایی بالا اگزون ۴۴ را پرش داده و تولید دیستروفین را در سلول‌های بیماران بازگرداند.
این مطالعه همچنین شامل آزمایشات زنده روی میمون‌های سینومولگوس بود. نتایج نشان داد که این دارو پرش اگزون را در عضلات اسکلتی و قلبی القا می‌کند، اگرچه این اثر در عضلات اسکلتی بیشتر مشهود بود. این امر نشان می‌دهد که دارو می‌تواند برای درمان سیستمی استفاده شود و عملکرد عضلانی را در بافت‌های مختلف بهبود بخشد.
به طور کلی، این ASO دو هدفه گزینه درمانی جدیدی را برای بیماران DMD فراهم می‌کند. توانایی آن در پرش اگزون ۴۴ و بازگرداندن تولید دیستروفین می‌تواند نتایج درمانی را برای بیماران بهبود بخشد.
| Information | Details |
| Authors | Naoki Watanabe, Yuichiro Tone, Tetsuya Nagata, Satoru Masuda, Takashi Saito, Norio Motohashi, Kazuchika Takagaki, Yoshitsugu Aoki, Shin’ichi Takeda |
| Corresponding Author | Shin’ichi Takeda |
| Article Title | Exon 44 skipping in Duchenne muscular dystrophy: NS-089/NCNP-02, a dual-targeting antisense oligonucleotide |
| Publication Date | Dec-23 |
| Journal Name | Molecular Therapy: Nucleic Acids |
| Keywords | #DMD, #ExonSkipping, #ASO, #MuscleRegeneration, #Therapeutics |
| Methods Used | PCR, Western Blotting, In Vivo Animal Studies |
| DOI | 10.1016/j.omtn.2023.102034 |
