Wnt proteins are essential for tissue regeneration and intercellular signaling. This study focuses on Wnt7a, a protein secreted via extracellular vesicles (EVs) during muscle repair. Unlike traditional pathways, Wnt7a utilizes a unique mechanism involving a specific 18-amino acid sequence called the Exosome-Binding Peptide (EBP). EBP directs Wnt7a to EVs by binding to coatomer proteins (COPA and COPB2), which anchor the protein to the EV surface, enabling its bioactivity in long-range signaling.

The findings reveal that traditional secretion elements like palmitoylation and signal peptides are unnecessary for Wnt7a-EV secretion, challenging prior assumptions. Disrupting EBP or its interaction with coatomer proteins significantly impaired muscle regeneration, underscoring EBP's critical role. This mechanism appears conserved across the Wnt protein family, highlighting its biological significance.

The study demonstrated that attaching EBP to other proteins effectively directs them to EVs. This property opens avenues for therapeutic applications, including delivering drugs or proteins to target tissues via EVs. By leveraging this mechanism, systemic delivery challenges associated with conventional therapies can be bypassed.

Wnt7a’s role in neuromuscular disease therapy, particularly Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), is noteworthy. The protein's ability to stimulate muscle repair when delivered via EVs suggests a promising treatment approach. Unlike recombinant protein delivery, this method protects Wnt7a’s structure and ensures effective signaling over long distances.

Additionally, structural analysis showed that EBP binds to coatomer proteins through a dilysine motif, mediating its attachment to EVs. This interaction is crucial for long-range signaling and muscle regeneration in vivo. Understanding this structural mechanism not only advances knowledge of Wnt signaling but also creates opportunities for targeted drug delivery.

In conclusion, the study identifies the EBP as a key factor in Wnt7a secretion on EVs, uncovering a noncanonical pathway for protein delivery. These findings have broad implications for regenerative medicine, providing a platform for innovative therapies for neuromuscular diseases and beyond.

 پروتئین‌های Wnt برای بازسازی بافت و سیگنال‌دهی بین سلولی ضروری هستند. این مطالعه به بررسی Wnt7a پرداخته است، پروتئینی که از طریق وزیکول‌های خارج‌سلولی (EVs) در زمان ترمیم عضله ترشح می‌شود. برخلاف مسیرهای معمول، Wnt7a از مکانیسمی ویژه شامل توالی ۱۸ آمینواسیدی به نام پپتید اتصال به اگزوزوم (EBP) استفاده می‌کند. EBP با اتصال به پروتئین‌های کتومر (COPA و COPB2)، Wnt7a را به سطح EVها متصل می‌کند و فعالیت زیستی آن را در سیگنال‌دهی طولانی‌برد تضمین می‌نماید.

 یافته‌ها نشان می‌دهند که پالمیتویلاسیون و پپتیدهای سیگنال سنتی برای ترشح Wnt7a از طریق EVها ضروری نیستند، که این امر فرضیات قبلی را به چالش می‌کشد. اختلال در عملکرد EBP یا تعامل آن با پروتئین‌های کتومر، بازسازی عضله را به طور قابل‌توجهی مختل می‌کند و اهمیت EBP را برجسته می‌سازد. این مکانیسم در خانواده پروتئین‌های Wnt محافظت شده است که نشان‌دهنده اهمیت زیستی آن می‌باشد.

 مطالعه نشان داد که با اتصال EBP به پروتئین‌های دیگر، می‌توان آن‌ها را به EVها هدایت کرد. این ویژگی امکان استفاده‌های درمانی را، از جمله انتقال دارو یا پروتئین به بافت‌های هدف از طریق EVها، فراهم می‌کند. با استفاده از این مکانیسم، می‌توان از چالش‌های انتقال داروهای سنتی عبور کرد.

 نقش Wnt7a در درمان بیماری‌های عصبی عضلانی، به ویژه دیستروفی عضلانی دوشن (DMD)، قابل توجه است. توانایی این پروتئین در تحریک ترمیم عضله از طریق EVها نشان‌دهنده رویکردی نویدبخش در درمان است. برخلاف تحویل پروتئین‌های بازترکیب، این روش ساختار Wnt7a را محافظت کرده و سیگنال‌دهی مؤثر در مسافت‌های طولانی را تضمین می‌کند.

 تحلیل ساختاری نشان داد که EBP با استفاده از موتیف دایلایزین به پروتئین‌های کتومر متصل شده و این اتصال، ترشح Wnt7a به EVها را ممکن می‌سازد. این تعامل برای سیگنال‌دهی طولانی‌برد و بازسازی عضله در بدن ضروری است. درک این مکانیسم ساختاری، علاوه بر گسترش دانش سیگنال‌دهی Wnt، فرصت‌های جدیدی برای انتقال هدفمند داروها فراهم می‌کند.

 در نتیجه، این مطالعه EBP را به عنوان عامل کلیدی در ترشح Wnt7a از طریق EVها معرفی می‌کند و مسیر جدیدی برای انتقال پروتئین ارائه می‌دهد. این یافته‌ها پیامدهای گسترده‌ای در پزشکی ترمیمی دارند و بستری برای درمان‌های نوآورانه در بیماری‌های عصبی عضلانی و فراتر از آن فراهم می‌کنند.