Personal take on this article:

Duchenne Muscular Dystrophy (DMD) is a severe genetic disorder caused by mutations in the dystrophin gene, leading to muscle degeneration and weakness. In recent years, exon skipping therapy has emerged as a promising molecular treatment. This approach uses antisense oligonucleotides (AONs) to skip specific exons during the mRNA splicing process, helping to restore the reading frame and produce a functional, albeit truncated, dystrophin protein. This therapy aims to convert the severe DMD phenotype into a milder form known as Becker muscular dystrophy (BMD).

Exon skipping targets mutations in the dystrophin gene, and several clinical trials have tested this approach for different exons. Eteplirsen, targeting exon 51, was the first to receive accelerated FDA approval, showing an increase in dystrophin-positive muscle fibers in patients. Other exon skipping drugs, such as Golodirsen and Viltolarsen for exon 53 and Casimersen for exon 45, have also received conditional approval. Despite these advances, the levels of dystrophin restored by these therapies remain relatively low, and their long-term clinical efficacy is still under evaluation.

The mechanism of exon skipping involves AONs binding to specific mRNA regions to hide the targeted exon from the splicing machinery. This allows the production of a functional protein despite the original genetic mutation. The development of these therapies has focused on improving AON delivery to muscle cells and enhancing their stability. Chemical modifications of AONs, such as 2′-O-methyl phosphorothioate (2OMePS) and phosphorodiamidate morpholino oligomers (PMOs), have been used to increase their effectiveness.

Challenges remain, particularly in delivering sufficient amounts of AONs to muscle cells and ensuring sustained therapeutic effects. Weekly intravenous infusions are required for most exon skipping therapies, which can be burdensome for patients and their families. Furthermore, the impact of exon skipping on heart function, a major concern in DMD, remains unclear. Despite these limitations, exon skipping offers hope for many DMD patients, with ongoing research exploring ways to improve its efficacy and expand its applicability.

دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) یک اختلال ژنتیکی شدید ناشی از جهش در ژن دیستروفین است که منجر به تحلیل رفتن و ضعف عضلانی می شود. در سال‌های اخیر، درمان با اگزون پرش به عنوان یک درمان مولکولی امیدوارکننده ظاهر شده است. این رویکرد از الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس (AONs) برای پرش از اگزون‌های خاص در طول فرآیند پیوند mRNA استفاده می‌کند و به بازیابی چارچوب خواندن و تولید یک پروتئین دیستروفین عملکردی، هرچند کوتاه، کمک می‌کند. هدف این درمان تبدیل فنوتیپ شدید DMD به شکل خفیف‌تر به نام دیستروفی عضلانی بکر (BMD) است.

پرش اگزون جهش‌های ژن دیستروفین را هدف قرار می‌دهد و چندین آزمایش بالینی این رویکرد را برای اگزون‌های مختلف آزمایش کرده‌اند. Eteplirsen با هدف قرار دادن اگزون 51، اولین کسی بود که تاییدیه سریع FDA را دریافت کرد که نشان دهنده افزایش فیبرهای عضلانی دیستروفین مثبت در بیماران بود. سایر داروهای رد اگزون مانند Golodirsen و Viltolarsen برای اگزون 53 و Casimersen برای اگزون 45 نیز تأیید مشروط دریافت کرده اند. با وجود این پیشرفت‌ها، سطوح دیستروفین بازیابی شده توسط این درمان‌ها نسبتاً پایین باقی می‌ماند و اثربخشی بالینی بلندمدت آن‌ها هنوز در دست ارزیابی است.

مکانیسم پرش اگزون شامل اتصال AONها به مناطق خاص mRNA است تا اگزون مورد نظر را از دستگاه پیرایش پنهان کند. این اجازه می دهد تا با وجود جهش ژنتیکی اولیه، یک پروتئین عملکردی تولید شود. توسعه این درمان ها بر بهبود انتقال AON به سلول های عضلانی و افزایش پایداری آنها متمرکز شده است. اصلاحات شیمیایی AONها، مانند 2'-O- متیل فسفوروتیوات (2OMePS) و الیگومرهای مورفولینو فسفرودی آمیدات (PMOs)، برای افزایش اثربخشی آنها استفاده شده است.

چالش‌ها به‌ویژه در ارائه مقادیر کافی AON به سلول‌های عضلانی و تضمین اثرات درمانی پایدار باقی می‌مانند. انفوزیون هفتگی داخل وریدی برای اکثر درمان‌های پرش اگزون مورد نیاز است، که می‌تواند برای بیماران و خانواده‌هایشان سنگین باشد. علاوه بر این، تأثیر پرش اگزون بر عملکرد قلب، یک نگرانی عمده در DMD، نامشخص است. علی‌رغم این محدودیت‌ها، پرش اگزون برای بسیاری از بیماران DMD، با تحقیقات مداوم در حال بررسی راه‌هایی برای بهبود اثربخشی و گسترش کاربرد آن، امید ایجاد می‌کند.