درمان پرش اگزون در دیستروفی عضلانی دوشن (DMD)

 خلاصه

دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) یک اختلال ژنتیکی شدید وابسته به X است که باعث ضعف و تحلیل عضلانی می‌شود. درمان پرش اگزون با استفاده از الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (AOs) می‌تواند با حذف اگزون‌های معیوب، چارچوب خوانش را بازیابی کرده و تولید پروتئین دیستروفین عملکردی را امکان‌پذیر کند. این روش فنوتیپ DMD را به دیستروفی عضلانی بکر (BMD) تبدیل می‌کند که شدت کمتری دارد.

 معرفی

• DMD ناشی از جهش در ژن دیستروفین است که منجر به از بین رفتن دیستروفین و تحلیل عضلانی می‌شود.
• علائم شامل ضعف عضلانی، از دست دادن توان حرکتی در نوجوانی و مرگ زودرس ناشی از نارسایی قلبی یا تنفسی است.
• ژن دیستروفین شامل 79 اگزون است که جهش‌ها بیشتر در محدوده اگزون‌های 3-8 و 45-55 رخ می‌دهند.

 درمان پرش اگزون

• استفاده از AOs برای اتصال به توالی‌های خاص و حذف اگزون‌های جهش‌یافته.
• کاربرد ترکیباتی مانند 2'-O-methyl فسفوروتیوات (2'OMeAO) و الیگومرهای مورفولینو فسفرودی آمیدات (PMOs).
• پرش اگزون به تولید دیستروفین کوتاه اما عملکردی مشابه با بیماران BMD کمک می‌کند.

 مطالعات پیش بالینی

• مطالعات روی مدل‌های موش‌های mdx و سگ‌های دیستروفیک، بازیابی دیستروفین در عضلات اسکلتی را نشان داده است.
• چالش‌ها در بیان دیستروفین در عضلات قلبی هنوز برطرف نشده‌اند.
• ترکیب AOs با پپتیدهای نفوذکننده به سلول (CPP) باعث بهبود انتقال و کارایی می‌شود.

 آزمایشات بالینی

• اتپلیرسن (PMO) تاییدیه FDA را دریافت کرده است، اما موفقیت آن در تمامی بیماران یکسان نیست.
• آزمایشات روی پرش اگزون 53 (NS-065 و SRP-4053) و اگزون 45 (SRP-4045 و BMN045) در حال انجام است.
• اگزون 51 13٪ از بیماران را پوشش می‌دهد، در حالی که پرش اگزون 53 10٪ را درمان می‌کند.

 چالش‌ها و آینده درمان

• PMOs نیمه عمر کوتاهی دارند و نیاز به تزریق مکرر دارند.
• عضله قلبی در مقایسه با سایر عضلات، پاسخ کمتری به پرش اگزون نشان می‌دهد.
• پرش چند اگزونی (اگزون 45-55) می‌تواند تا 60٪ از بیماران را پوشش دهد.

 ارزیابی اثربخشی درمان

• تست‌های عملکردی مانند آزمون پیاده‌روی 6 دقیقه‌ای محدودیت‌هایی در ارزیابی بیماران دارند.
• نظارت مستمر با اکتی‌گرافی می‌تواند داده‌های دقیق‌تری را ارائه دهد.
• بررسی ارتباط بین ژنوتیپ و فنوتیپ در BMD می‌تواند به بهینه‌سازی استراتژی پرش اگزون کمک کند.

 نتیجه‌گیری

پرش اگزون یک رویکرد ژنتیکی نویدبخش برای درمان DMD است، اما پیشرفت‌های بیشتر در زمینه شیمی AOs، بهینه‌سازی روش‌های تحویل و مطالعات گسترده‌تر برای افزایش کارایی درمان ضروری هستند.

مطالعات کوهورت*: تحقیقات طولی که گروهی از افراد با ویژگی‌های مشترک را در طی سال‌ها دنبال می‌کنند تا روند پیشرفت بیماری و تأثیر درمان‌ها را ارزیابی کنند.

 علم در حال پیشرفت است و آینده‌ای روشن‌تر برای بیماران DMD در راه است!