درمان‌های نوین برای دیستروفی عضلانی فاسیوسکاپولوهومرال (FSHD)

دیستروفی عضلانی فاسیوسکاپولوهومرال (FSHD) یک اختلال ژنتیکی پیشرونده است که عمدتاً بر عضلات صورت، کمربند شانه‌ای و بازوها تأثیر می‌گذارد و به مرور زمان ممکن است باعث آتروفی شدید عضلانی شود.

این بیماری با بیان نابهنجار ژن DUX4 به دلیل سرکوب اپی‌ژنتیکی مختل‌شده آرایه D4Z4 مشخص می‌شود که اثرات سمی در بافت عضلانی ایجاد می‌کند.

FSHD را می‌توان بر اساس مکانیسم ژنتیکی که منجر به از بین رفتن سرکوب ژن می‌شود، به دو نوع FSHD1 و FSHD2 طبقه‌بندی کرد.

نقش ژن DUX4 در FSHD و اهمیت مهار آن

ژن DUX4 که معمولاً فقط در دوران رشد اولیه جنینی فعال است، در بافت عضلانی بزرگسالان مبتلا به FSHD به‌طور نامناسب بیان می‌شود و یک آبشار از فرآیندهای سلولی آسیب‌رسان را فعال می‌کند.

این امر DUX4 را به یک هدف اصلی برای مداخله درمانی تبدیل کرده است و مطالعات متعددی بر مهار این ژن در سطوح DNA، mRNA و پروتئین متمرکز شده‌اند.

استراتژی‌های درمانی مبتنی بر الیگونوکلئوتید

درمان‌های مبتنی بر الیگونوکلئوتید از توالی‌های اختصاصی برای مهار DUX4 استفاده می‌کنند و در مطالعات پیش‌بالینی نتایج امیدوارکننده‌ای داشته‌اند.

چندین استراتژی الیگونوکلئوتیدی مورد بررسی قرار گرفته‌اند که شامل:

• اولیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (AOs): مهار ترجمه mRNA و جلوگیری از تولید پروتئین DUX4.
• RNA مداخله‌گر (RNAi): تخریب اختصاصی mRNA DUX4 و کاهش بیان آن.

این درمان‌ها با تخریب mRNA DUX4 یا مسدود کردن ترجمه آن، از تولید پروتئین سمی DUX4 جلوگیری می‌کنند و در مدل‌های سلولی و حیوانی نتایج مثبتی نشان داده‌اند.

سرکوب DUX4 با استفاده از CRISPR/dCas9

تحقیقات پیش‌بالینی همچنین رویکردهای نوآورانه دیگری مانند سرکوب رونویسی با واسطه CRISPR/dCas9 را بررسی کرده‌اند.

این استراتژی از سیستم CRISPR اصلاح‌شده برای خاموش کردن بیان ژن DUX4 استفاده می‌کند و یک راه بالقوه جدید برای درمان FSHD ارائه می‌دهد.

اگرچه این درمان‌ها هنوز در مرحله آزمایشی هستند، اما می‌توانند گامی امیدوارکننده به سوی توسعه درمان‌های مؤثر برای FSHD باشند.