شیمی، ساختار و عملکرد درمان های الیگونوکلئوتیدی تایید شده

19 February 2025 DystroBlog | پژوهش و اخبار بیماری‌های عصبی-عضلانی درمان الیگونوکلئوتیدی ، ASOs و RNAi در پزشکی ، شیمی و ساختار الیگونوکلئوتیدها ، اصلاحات دارویی نوکلئوتیدی ، فناوری نانو در تحویل دارو ، SPINRAZA و SMA ، درمان ژنتیکی مبتنی بر RNA

1. مقدمه

در **۲۵ سال گذشته، ۱۸ داروی الیگونوکلئوتیدی** برای درمان بیماری‌هایی مانند **آتروفی عضلانی نخاعی، دیستروفی عضلانی دوشن و آمیلوئیدوز ارثی با واسطه ترانس‌تیرتین** تأیید شده‌اند.

این درمان‌ها از طریق **مکانیسم‌های متنوعی مانند الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (ASOs)، الیگونوکلئوتیدهای اصلاح‌کننده پیرایش (SSOs)، تداخل RNA (RNAi) و آپتامرهای RNA** عمل می‌کنند.

2. پیشینه تاریخی

درمان‌های الیگونوکلئوتیدی به **دهه ۱۹۵۰ و ۱۹۶۰** بازمی‌گردد، زمانی که **اکتشافات اولیه در سنتز DNA و RNA** انجام شد.

**پیشگامانی مانند تاد و خورانا** تکنیک‌های سنتز مصنوعی را توسعه دادند که **امکان کشف کد ژنتیکی را فراهم کرد** و پایه‌های **زیست‌شناسی مولکولی و پزشکی مبتنی بر اسید نوکلئیک** را پی‌ریزی نمود.

3. اصلاحات نسل اول

**اولین درمان‌های الیگونوکلئوتیدی** شامل اصلاحات شیمیایی مانند:

**2'-fluoro-RNA**
**2'-O-متیل RNA**
**فسفوروتیوات‌ها (PS)**

این اصلاحات باعث **بهبود پایداری، تمایل هدف و فارماکوکینتیک داروها** شدند. **VITRAVENE**، اولین داروی ضدحس، نمونه‌ای موفق از این نسل بود.

4. اصلاحات نسل دوم

**2'-O-(2-methoxyethyl)-RNA (MOE-RNA)** به عنوان **موفق‌ترین شیمی نسل دوم** مطرح شد.

این اصلاحات **ثبات و کارایی متابولیک داروها را افزایش دادند** و به توسعه داروهایی مانند:

**KYNAMRO**
**SPINRAZA**
**TEGSEDI**

منجر شدند.

5. مکانیسم‌های عمل

**مکانیسم‌های مختلفی برای عملکرد این داروها وجود دارد**:

**ASOها:** از طریق جفت شدن با RNA مکمل، بیان ژن را سرکوب می‌کنند.
**SSOها:** فرآیند پیرایش RNA را تغییر می‌دهند.
**RNAi:** شامل خاموش‌سازی بیان ژن از طریق RNA دو رشته‌ای (siRNA) است.
**آپتامرها:** به طور خاص به پروتئین‌ها متصل شده و عملکرد آن‌ها را تعدیل می‌کنند.

6. چالش‌ها و راهکارهای تحویل دارو

**الیگونوکلئوتیدها به دلیل اندازه و بار الکتریکی‌شان، با مشکلاتی در تحویل به سلول‌ها مواجه هستند**.

برای رفع این چالش‌ها، روش‌هایی مانند:

**نانوذرات لیپیدی (LNPs):** برای بهبود تحویل، به ویژه در درمان‌های RNAi مانند **ONPATTRO**.
**کونژوگاسیون GalNAc:** هدف‌گیری دقیق سلول‌های کبدی برای افزایش جذب دارو.