مقدمه
الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (AONs) به‌عنوان یک روش درمانی **امیدبخش** برای **دیستروفی عضلانی دوشن (DMD)**، یک بیماری **شدید عصبی-عضلانی** ناشی از کمبود **دیستروفین**، مطرح شده‌اند. بااین‌حال، **داروهای اولیه AON** مانند **دریساپرسن و اتیپلیرسن** موفقیت **محدودی** داشتند، بنابراین محققان به‌سوی **توسعه AONهای نسل جدید و کارآمدتر** حرکت کردند.
هدف مطالعه
این مطالعه بر **بهبود AONها برای پرش اگزون ۵۱** از طریق **اصلاحات شیمیایی پیشرفته** و **شناسایی سایت‌های هدف بهینه** متمرکز شده است.
روش‌ها و آزمایشات پیش‌بالینی
محققان **بیش از ۱۰۰ AON** را در **کشت‌های سلولی عضلانی و مدل‌های موش انسانی** غربال کردند و از اصلاحات شیمیایی جدید مانند **۵-متیل‌سیتوزین و اسیدهای نوکلئیک قفل‌شده (LNAs)** استفاده کردند.
AONهایی که **سایت‌های شناخته‌شده و جایگزین اگزون ۵۱** را هدف قرار دادند، مورد ارزیابی قرار گرفتند. **یک AON که یک سایت جدید را هدف قرار داد، پرش اگزون را ۶۵ برابر افزایش داد** و سطح دیستروفین را **به ۳۰-۴۰٪ سطح طبیعی بازگرداند**.
نتایج کلیدی
- **ترکیب دو سایت هدف** باعث **بهبود بیشتر بیان دیستروفین** و **کاهش بیومارکرهای آسیب عضلانی** مانند **کراتین کیناز و لاکتات دهیدروژناز** شد. - **مطالعات پیش‌بالینی در مدل‌های موش hDMDdel52/mdx** نشان داد که AONهای جدید: - **بیان دیستروفین را بهبود دادند** - **عملکرد حرکتی را افزایش دادند** - **بیومارکرهای سرم را نرمال کردند** - **AONهای جدید کارایی بالایی داشتند** و **مشخصات ایمنی مطلوبی** را با **تأثیرات هیستوپاتولوژیک حداقلی** نشان دادند.
تأثیر بر درمان DMD
این AONها به‌طور مؤثری **یکپارچگی عضله را به سطحی مشابه با دیستروفی عضلانی بکر (BMD)**، که یک نوع **خفیف‌تر از دیستروفینوپاتی** است، بازگرداندند.
با استفاده از تکنیک‌هایی مانند **PCR دیجیتال قطره‌ای (ddPCR) و ایمونواسی‌های وسترن**، محققان **اثربخشی بالای AONهای نسل جدید** را به‌صورت کمی تأیید کردند.
نتیجه‌گیری و چشم‌انداز آینده
این مطالعه **مزایای هدف‌گیری سایت‌های جایگزین در اگزون ۵۱** و **بهینه‌سازی ساختارهای شیمیایی** را نشان می‌دهد. چنین **پیشرفت‌هایی امکان استفاده از دوزهای پایین‌تر** را در عین حفظ **کارایی درمانی** فراهم می‌کند، که گامی حیاتی به‌سوی **درمان‌های ایمن‌تر و مؤثرتر برای بیماران DMD** است.
**کار آینده شامل مطالعات ایمنی پیش‌بالینی بیشتر** و احتمالاً **آزمایشات بالینی** خواهد بود. این یافته‌ها **پیشرفتی بزرگ در توسعه درمان‌های پرش اگزون** است و امید به **بهبود نتایج بیماران DMD** را به ارمغان می‌آورد.
| Field | Details |
| Authors | Judith van Deutekom, Chantal Beekman, Suzanne Bijl, Sieto Bosgra, Rani van den Eijnde, Dennis Franken, Bas Groenendaal, et al. |
| Corresponding Author | Judith van Deutekom |
| Article Title | Next Generation Exon 51 Skipping Antisense Oligonucleotides for Duchenne Muscular Dystrophy |
| Publication Date | April 8, 2023 (updated June 2, 2023) |
| Journal Name | Nucleic Acid Therapeutics |
| Keywords | Antisense oligonucleotide, exon skipping, dystrophin, Duchenne muscular dystrophy |
| Methods Used | Screening in muscle cell cultures and mouse models, droplet digital PCR (ddPCR), capillary Western immunoassay, MotoRater kinematic analysis, histology |
| DOI | 10.1089/nat.2022.0063 |
