درمان پرش اگزون در دیستروفی عضلانی دوشن (DMD)

دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) یک اختلال ژنتیکی شدید است که به دلیل جهش در ژن دیستروفین ایجاد شده و باعث تحلیل و ضعف عضلانی می‌شود.

در سال‌های اخیر، درمان با پرش اگزون به عنوان یک رویکرد مولکولی امیدوارکننده برای این بیماری مورد توجه قرار گرفته است.

این روش از الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (AONs) استفاده می‌کند تا اگزون‌های خاصی را طی فرآیند پیرایش mRNA حذف کند. این امر باعث می‌شود که چارچوب خواندن mRNA بازیابی شده و یک پروتئین دیستروفین کوتاه اما عملکردی تولید شود.

هدف از این درمان، تبدیل فنوتیپ شدید DMD به شکل خفیف‌تر آن، یعنی دیستروفی عضلانی بکر (BMD) است.

پیشرفت‌های درمانی و داروهای تأییدشده

پرش اگزون برای جهش‌های مختلف در ژن دیستروفین مورد مطالعه قرار گرفته است و چندین آزمایش بالینی برای بررسی این روش در جریان است.

برخی از داروهای تأییدشده توسط FDA شامل موارد زیر هستند:

• Eteplirsen (هدف: اگزون ۵۱) → اولین داروی تأییدشده که افزایش فیبرهای دیستروفین مثبت را در بیماران نشان داده است.
• Golodirsen و Viltolarsen (هدف: اگزون ۵۳) → دریافت تأییدیه مشروط.
• Casimersen (هدف: اگزون ۴۵) → دریافت تأیید مشروط.

با وجود این پیشرفت‌ها، میزان دیستروفین تولیدشده توسط این روش همچنان پایین است و اثربخشی طولانی‌مدت این درمان‌ها در حال بررسی است.

مکانیسم عملکرد پرش اگزون

مکانیسم پرش اگزون شامل اتصال الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (AONs) به نواحی خاصی از mRNA است تا اگزون مورد نظر از فرآیند پیرایش حذف شود.

این فرآیند باعث می‌شود که علی‌رغم وجود جهش، یک پروتئین دیستروفین عملکردی تولید شود.

توسعه این درمان‌ها بر بهبود انتقال AON به سلول‌های عضلانی و افزایش پایداری آنها تمرکز دارد.

برخی از اصلاحات شیمیایی که برای بهبود اثربخشی AONها انجام شده‌اند شامل:

• ۲'-O- متیل فسفوروتیوات (2OMePS)
• الیگومرهای مورفولینو فسفرودی آمیدات (PMOs)

این اصلاحات باعث افزایش پایداری AON و بهبود تحویل آن به عضلات می‌شوند.

چالش‌های موجود و آینده درمان پرش اگزون

با وجود امیدواری‌های فراوان، چالش‌های مهمی در این درمان وجود دارد، از جمله:

• تأمین مقدار کافی AON به عضلات برای دستیابی به اثر درمانی مناسب.
• لزوم انجام انفوزیون داخل وریدی هفتگی، که برای بیماران و خانواده‌هایشان چالش‌برانگیز است.
• نامشخص بودن تأثیر این روش بر عملکرد قلب، که یکی از نگرانی‌های اصلی در بیماران DMD است.

تحقیقات فعلی به دنبال بهبود اثربخشی پرش اگزون و افزایش کاربرد آن برای طیف وسیع‌تری از بیماران هستند.