پیشرفت‌های ژن‌درمانی و پرش اگزون در درمان دیستروفی عضلانی دوشن
دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) یک اختلال ژنتیکی شدید است که به دلیل جهش در ژن دیستروفین ایجاد شده و باعث زوال پیشرونده عضلانی می‌شود.
فقدان دیستروفین عملکردی منجر به ضعف عضلانی، مشکلات قلبی و تنفسی شده و در نهایت باعث مرگ زودرس بیماران می‌شود.
در سال‌های اخیر، ژن‌درمانی و الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (AONs) به‌عنوان روش‌های درمانی نویدبخش مطرح شده‌اند، اما این روش‌ها عمدتاً جهش‌ها را در ناحیه اگزون ۴۳-۵۵ هدف قرار داده‌اند و هنوز برای جهش‌های اگزون ۲-۲۲ راهکار مناسبی ارائه نشده است.
ژن‌درمانی و چالش‌های آن
هدف ژن‌درمانی اصلاح جهش‌های ژنتیکی از طریق ناقل‌هایی مانند ویروس مرتبط با آدنو (AAV) است که می‌توانند توالی‌های ژنی اصلاح‌شده را به سلول‌ها منتقل کنند.
یکی از روش‌های مورد بررسی، scAAV9.U7.ACCA، که توسط شرکت Astellas برای تکثیر اگزون ۲ توسعه یافته است، در مدل‌های موش نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده است.
الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (AONs) و پرش اگزون
الیگونوکلئوتیدهای آنتی‌سنس (AONs) از طریق مکانیسم پرش اگزون (Exon Skipping)، اگزون‌های خاص را حذف کرده و چارچوب خواندن mRNA را بازیابی می‌کنند تا یک دیستروفین عملکردی اما کوتاه‌شده تولید شود.
FDA قبلاً برخی از داروهای مبتنی بر AON را برای جهش‌های خاص DMD تأیید کرده است، اما هیچ‌یک از آن‌ها برای جهش‌های موجود در ناحیه اگزون ۲-۲۲ طراحی نشده‌اند.
میکرودیستروفین‌درمانی: رویکردی جدید در ژن‌درمانی
میکرودیستروفین‌درمانی یک شکل اصلاح‌شده از ژن‌درمانی است که در آن نسخه‌های کوچک‌تر اما کاربردی از پروتئین دیستروفین از طریق ناقل‌های ویروسی منتقل می‌شوند.
چندین آزمایش بالینی در حال بررسی این روش هستند، اما محدودیت‌هایی مانند ظرفیت محدود کپسید AAV برای انتقال مواد ژنتیکی همچنان وجود دارد.
چالش‌ها و مسیر آینده درمان DMD
در حالی که ژن‌درمانی و AONها امیدهایی برای درمان DMD ایجاد کرده‌اند، چالش‌های مهمی همچنان باقی مانده‌اند.
- نیاز به بهینه‌سازی روش‌های توزیع ژن‌درمانی در بافت عضلانی
- پیشگیری از واکنش‌های ایمنی که می‌توانند اثربخشی درمان را کاهش دهند
- افزایش دسترسی بیماران به درمان‌ها از طریق کاهش هزینه‌ها
- گسترش روش‌های درمانی به طیف وسیع‌تری از جهش‌های DMD، به‌ویژه جهش‌های ناحیه اگزون ۲-۲۲
تحقیقات و آزمایشات بالینی بیشتری برای غلبه بر این چالش‌ها و ارائه درمان‌های مؤثر برای تمامی بیماران مبتلا به DMD ضروری است.
| Published | 1/28/2022 |
| Address | https://doi.org/10.3390/genes13020257 |
| Authors | Harry Wilton-Clark and Toshifumi Yokota |
